但他的仕途却始终充满着丛生的荆棘。他早年嗜好喝酒，而且对于诗歌有着一种沉迷的执著感，这从他的字号叫“醉吟先生”、“醉士”乃至“间气布衣”等诸多名目，我们也可见出个大概。
懿宗咸通七年(866年)，时年32岁的皮日休被州官推荐到京城长安参加进士考试。起先在城东南的永崇里才住上十来天，他的文名便传遍了长安。但他为人耿介，不爱阿谀奉承人，因此一些达官权贵对他也不怎么买帐，所以没有得到有效引荐的皮日休，在考进士落第后，遂只得黯然地离开了他所心仪的京城。
受到这真切打击的皮日休回到家乡后，便致力于编撰他自己的诗文工作，把他现有的200余篇作品集为10卷，并定名为《皮子文薮》。
第二年，也就是懿宗咸通八载(867年)，他带上这些作品集向有关人士投赠，并又参加了进士考试。这一回的主考官是礼部侍郎郑愚，他极为欣赏皮日休的诗文，还没有发榜时，他就派人把皮请到自己府衙里坐谈。郑愚原以为皮的诗文如此出众，人也应该是眉清目秀的。但他一见之下，却不由大失所望;因为皮日休的左眼角下塌，远远看去，简直就像仅有一只眼睛而已。民间所谓的“独眼龙”，大概就是他那副尊容的真实写照了。①
见此情景，出乎意料的郑愚遂半开玩笑半当真地说道：“您的才学可谓才高八斗，学富五车;只是您仅有一只眼睛，那真是太可惜了呀!”
皮日休对郑的玩笑很是反感，当即便反唇相讥道：“侍郎大人可千万不能因为我这一只眼睛，而使您原本长有两只眼睛的人也丧失了眼力啊!”
这话果然大大地刺痛了郑的自尊心，遂把皮从较高的中第位置拉到了最后一名。
尽管考取了进士，但皮日休所担任的却始终只是小官卑宦，他就心生不满了。后来又加上朝廷和地方的各级官吏鱼肉百姓，弄得民怨沸腾。
僖宗乾符二年(875年)，山东人王仙芝、黄巢开始起义反抗唐朝。皮看看自己难以有出头的日子，便毅然决然地投奔了起义军。
僖宗广明元年(880年)十二月，义军攻下长安，黄巢称帝，皮被任命为翰林学士。
由于皮的文才受到黄的赏识，黄就命他撰写一种用来宣扬自己是上天授意主宰人间的谶词，皮按照黄的姓名作了一首五言古诗道：
欲知圣人姓，田八二十一;
欲知圣人名，果头三屈律。②
黄看了这首古诗(其实它只是一个诗谜)后，当下便很不高兴了，因为他的头部丑陋，头发又难以遮挡住鬓毛，因此他竟觉得皮这诗有讥讽他那副尊容的意味，这无疑就使他自己的权威受到了挑战，当即命人把皮日休推出去给杀害了。③
按：① 此据孙光宪《北梦琐言》卷二。② 《唐才子传》中“欲”作“始”者，误。③ 此据钱易《南部新书》丁卷，《唐诗纪事》、《郡斋读书志》、《直斋书录解题》及《唐才子传》等均以此说为准;至于另有《北梦琐言》、《唐语林》等则以为皮日休在“黄寇中遇害”。